ActionTeaser.ru - тизерная реклама

**Тема 2. Отравляющие и аварийные химически опасные вещества нервно-паралитическою действия. Клиника, диагностика и лечение Введение

Фосфорорганические соединения (ФОС) были синтезированы французским ученым Тенаром в 1845 году. В 1932 году в Берлинском университете доцент Ланге и его ассистентка Крюгер впервые сделали сообщение о высоких токсических свойствах ФОС. С 1934 года в Германии в лаборатории Шрадера начались широкие исследования с целью поиска высокотоксичных веществ. В 1937 году в лаборатории Шрадера был получен табун, в 1938 году — зарин. В 1944 году синтезированный зоман находился в стадии лабораторных испытаний. В США работы по фосфорорганическим отравляющим веществам (ФОВ) велись, начиная с 1942 года. В конце 50-х — начале 60-х годов синтезированные Ви-газы проходили полевые испытания

В настоящее время синтезировано около 20 тыс. ФОС. Это:

  • инсектициды — для уничтожения насекомых,
  • акарициды — для уничтожения клещей,
  • фунгициды — для борьбы с возбудителями болезней растений,
  • гербициды — для уничтожения сорной растительности,
  • дефолианты — для опадания листьев,
  • десиканты — для высушивания растений,
  • родентициды — для борьбы с грызунами.

Многие из ФОС нашли широкое применение в быту и в сельском хозяйстве в качестве инсектицидов (ФОН): хлорофос (диптерекс), дихлофос, тиофос (паратион), октеметиламид, меркаптофос (систокс), карбофос (мапатион). метафос (вофатокс), метилацетофос и многие другие. Многие ФОС используются в промышленности для производства пластмасс и пластификаторов, флотации руд и получения красителей. Некоторые ФОС применяются в медицине:

  • фосфакол. армии.
  • пирофос — для лечения глаукомы (в виде глазных капель),
  • нибуфин — при атонии мускулатуры желудочно-кишечного тракта.

Физические и химические свойства ФОС. Их токсичность при различных путях воздействия на организм. Механизм действия ФОС, патогенез,

превращения в организме

Все ФОС представляют собой либо твердые кристаллические вещества, либо прозрачные или желтовато-коричневые, часто маслянистые жидкости, имеющие неприятный специфический запах.

Большинство ФОС обладает высокой летучестью, они тяжелее воды (плотность 1,1-1,7), хорошо растворимы в органических растворителях и плохо — в воде. Однако некоторые соединения (хлорофос, метилацетофос и др.) растворимы в воде. Благодаря хорошей жиро- и водорастворимости ФОС легко проникают через неповрежденную кожу, различные биологические мембраны, гематоэнцефалический барьер. По токсичности ФОС делят на 4 группы:

1. Сильнодействующие ядовитые вещества (АХОВ) (DL50 меньше 50 мг/кг) — тиофос, меркаптофос, метидэтилтиофос.

  1. Высокотоксичные вещества (АХОВ) (DLSC, = 50-200 мг/кг) — метилмеркаптофос, фосфамид, антио. цидеал. фталофос, бензофосфат.
  2. Вещества средней токсичности (DL.w — 200-1000 мг/кг) — хлорофос, метилнитрофос, карбофос, трихлорметафос-3, сайфос.
  3. Вещества малой токсичности (DLw более 1000 мг/кг) — гардон (винилфосфат). бромофос. абат, цианокс, валексон, демуфос.

Наиболее часто встречаются острые отравления карбофосом (80%), хлорофосом, трихлорметафосом-3, метафосом. Смертельная доза для человека при приеме внутрь для метафоса — 0,2-2,0 г, для карбофоса, хлорофоса, три-хлорметафоса — 5-10 г. При ингаляционном пути наиболее токсичны: октаметил, меркаптофос, метилмеркаптофос, метафос меньше 20 мг/ м\

В РФ больные с острыми отравлениями ФОС занимают 5-е место среди острых отравлений и составляют 10-15% всех поступающих в специализированные токсикологические центры. Госпитальная летальность составляет 20-24% (из них с явлениями шока — 60%). Причины острых отравлений — суицидальные попытки и ошибочный прием.

Особое место в большом семействе ФОС занимают фосфорорганические отравляющие вещества (ФОВ) или отравляющие вещества нервно- паралитического действия Представителями этой группы ОВ являются зарин, зоман и Ви-газы. На примере этих ОВ можно рассмотреть особенности, механизм действия и патогенез интоксикации фосфорорганическим и соединениями.

Общая характеристика ОВ нервно-паралитического действия

ОВ нервно-паралитического действия — группа быстродействующих ОВ, токсический эффект которых проявляется в первичном нарушении деятельности нервной системы с последующим расстройством функции других жизненно важных органов и систем.

  1. По агрегатному состоянию в обычных условиях ФОВ представляют собой жидкости или кристаллические вещества, В химически чистом виде они бесцветны, а технические продукты окрашены в различные оттенки бурого или коричневого цвета.
  2. Не имеют запаха и не обладают раздражающим действием, поэтому момент контакта с ними может оставаться незамеченным, что может явиться причиной несвоевременного использования средств защиты.
  3. Имеют высокую температуру кипения (около + 200°С. а Ви-газы до + 300°С. и выше) поэтому в случае использования их в капельно-жидком состоянии обладают высокой стойкостью на местности, которая в зависимости от метеорологических условий и рельефа местности может определяться продолжительностью от одних суток до нескольких месяцев.
  4. Температура замерзания этих ОВ низка (-40 — -80°С), что обусловливает возможность применения их в любых температурных условиях.
  5. Пары ФОВ сорбируются обмундированием, что вызывает необходимость использования противогаза не только в очаге заражения, но и определенное время по выходе из него из-за угрозы возникновения вторичных поражении вследствие десорбции, особенно в условиях закрытых помещений или транспортных средств. Пребывание в противогазах необходимо как самому пораженному, так и всем контактирующим с ним. что не только усугубляет состояние пострадавших, но и снижает производительность работ по оказанию медицинской помощи.
  6. Все ОВ этой группы растворяются в воде, следовательно, могут быть использованы для заражения водоемов. Особенно хорошо они растворяются в органических растворителях, жирах и липоидах. Вследствие высокой липидотропности они вызывают необходимость использования средств защиты кожи.
  7. ФОВ способны вступать в реакцию со щелочами, причем в результате этого взаимодействия образуется соединение, не обладающее токсическими свойствами. Это свойство положено в основу дегазации всех ОВ нервно-паралитического действия, за исключением Ви-газов. Для дегазации последних используются хлорсодержащие препараты с высоким содержанием активного хлора (для дегазации щелочными препаратами нужен концентрированный раствор).
  8. ФОВ обладают кумулятивным действием. Они обладают способностью не только к материальной кумуляции, но и к «кумуляции эффекта», которая особенно ярко проявляется в случае повторного воздействия в течение первых суток.
  9. По своей токсичности ФОВ значительно превосходят все известные ОВ, представляя собой ультраяды. ФОВ вызывают быстрое развитие клинической картины тяжелейших поражений. Абсолютно смертельными дозами при ингаляционном воздействии считаются:


  • 0,1 — 0,15 мг мин /л. — зарин
  • 0,075 мг мин /л. — зоман
  • 0,4 — 0,007 мг мин /л. — Ви-газы (Ви-газы- 0,1 мг мин /л. смерть от одного вдоха).
  • Интересно отметить, что если по ингаляционной токсичности Ви-газы лишь в два раза превосходят зоман. то’при накожной аппликации эта разница увеличивается в десятки раз.

    Смертельная токсичность при воздействии через кожу:

    • Зарин — 30-50 мг/кг
    • Зоман — в 15 раз токсичнее зарина
    • Ви-газы — 2-5 мг на человека

    Смертельная токсичность per os:

    • Зарин — 0,14 мг/кг
    • Зоман — 0,02-0,04 мг/кг
    • Ви газы — тысячные доли мг/кг

    В одной капле фосфорилтиохолинов (0,05 мл) содержится 5-7 смертельных доз для человека при накожном заражении. Максимальная концентрация паров в воздухе при 20°С следующая:

    • Зарина — 12 мг/л
    • Зомана — 3 мг/л
    • Ви-газов — 10,4 мг/л
    1. ФОВ могут быть использованы в любом агрегатном состоянии, в зависимости от тактической задачи, однако, предполагается наиболее частое их применение в виде аэрозолей. Это обеспечивает возможность их использования на значительном расстоянии от расположения живой силы противника. Последнее обстоятельство в сочетании с трудностью визуального обнаружения может привести к несвоевременному принятию мер по их обезвреживанию при попадании на кожу даже крупных аэрозолей в виде мороси.

    Выше перечисленные свойства ФОВ в значительной мере определяют характер мероприятий по защите войск и населения, а также конкретные формы организации оказания медицинской помощи пораженным, в случае применения противником этого вида оружия.

    Механизм действия ФОВ

    В основе механизма токсического действия ФОВ лежит их антихолинэстеразное действие, т.е. способность ингибировать фермент холинэстеразу (ХЭ), осуществляющую гидролиз ацетилхолина, принимающую участие в передаче нервных импульсов как в центральных, так и в периферических отделах нервной системы.

    Активный центр холинэстеразы содержит два участка — анионный и эстеразный. На анионном участке находится карбоксильная группировка, которая имеет некоторый отрицательный заряд из-за повышенной плотности электронов. На расстоянии примерно 4-5 А от анионного участка находится эстеразный участок, содержащий активированную соседними атомами нуклеофильную гидроксильную группировку. Положительно заряженная четвертичная аммониевая группировка ацетилхолина притягивается к анионному участку активного центра поверхности холинэстеразы и вся молекула ацетилхолина может ориентироваться при этом так, что сложноэфирная группировка окажется близко с эстеразным участком фермента.

    При этом создаются благоприятные условия для нуклеофильной атаки активированной гидроксильной группы фермента на ацетилхолин, в результате чего между ними протекает реакция с образованием ацетилированного фермента и холина, т.е. происходит разрушение ацетилхолина.

    Образовавшаяся ацетилированная холинэстераза очень неустойчива к действию воды и в условиях организма чрезвычайно быстро гидролизуется с восстановлением активной поверхности холинэстерезы, отцепляя ацетильный остаток в виде уксусной кислоты. Таким образом, при каталитическом участии ХЭ. происходит чрезвычайно быстрый гидролиз ацетилхолина на холин и уксусную кислоту, причем фермент при этом не расходуется и не теряет своей активности.

    При попадании ФОВ в организм благодаря наличию группировки Р=0. которая напоминает карбонильную группу ацетилхолина своей поляризацией электрофильного атома фосфора, легко и быстро реагирует с нуклеофильной гидроксильной группой эстеразного участка фермента.

    В результате взаимодействия образуется фосфорилированная холинэстераза, которая в противоположность ацетилированной, является устойчивым соединением и в условиях организма практически не гидролизуется.

    Таким образом, ФОВ связывают холинэстеразу и она уже не может осуществлять разрушение ацетилхолина, теряет свою активность. По данным ряда авторов при поражении легкой степени активность ХЭ. крови ингибируется на 20-25%. при поражении средней степени на 60-70% и при тяжелой степени — на 95-99% от исходного уровня.

    Помимо антихолинэстеразного действия, ФОВ обладают способностью оказывать прямое действие на холинореактивные рецепторные системы как

    холинэстеразой и холинорецепторами подробно описан в монографии С.Н. Голикова (1968), М.Н. Михельсона (1970), Коган А.С. (1977 г) и др. авторами.

    Антихолинэстеразный механизм действия ФОВ является ведущим, но по-видимому, не единственным. Стали накапливаться факты, которые нельзя полностью объяснить с точки зрения этой теории. Не всегда имеется строгая зависимость между степенью угнетения холинэстеразы и тяжестью поражения. По- видимому. определенное значение имеет и прямое действие ФОВ на холинореактивные системы синапсов. Нехолинэстеразное действие ФОВ

    1. В синапсах:

    • прямое холиномиметическое взаимодействие с М- и Н-холинорецепторами;
    • сенсибилизирующее действие (изменение реактивности ХЭ, подпороговая деполяризация, повышение чувствительности холинореактивных систем к

    ацетилхолину);

    • • облегчающее замедление элиминации (удаления) ацетилхолина.
    1. Фосфорилирование белков (нейротоксическое, аллергическое действие).
    2. Взаимодействие с другими ферментами:
    • эстеразами (эстеразой сыворотки крови и печени):
    • • липазами, протеолитическими ферментами (трипсин, хемотрипсин);
    • протеазами, обладающими эстеразной активностью.
    • в высокой концентрации тормозят активность кислотной и щелочной фосфатазы.
    1. Образование продуктов летального синтеза, т.е. метаболиты превосходят по токсичности исходные продукты: хлорофос -* трихлорэтанол; карбофос -» малаоксон; тиофос -> паратион.

    Центральное действие ФОВ зависит от накопления ацетилхолина, непосредственного воздействия ОВ на ЦНС, кислородного голодания и других причин. Наиболее характерные симптомы этих эффектов:

    а)  мускариноподобные эффекты:

    • глаза — миоз, спазм аккомодации, ухудшение зрения вдаль и в темноте.
    • • легкие — бронхоспазм, одышка, удушье, бронхоррея.
    • • сердце — брадикардия, падение АД
    • • органы пищеварения — саливация, тошнота, рвота, гиперсекреция, спазмы, тенезмы, понос.
    • повышенная потливость.
    • • сокращение мочевого пузыря и матки.

    б) никотиноподобные эффекты:

    • симпатические ганглии — тахикардия, повышение АД, бледность, анемия миокарда и головного мозга.
    • центральное действие — головная боль, головокружение, страх, напряжение, возбуждение, расстройство психики, бессонница, параличи, тремор мышц, атаксия. Потеря сознания, клонико-тонические судороги. Кома, угнетение дыхательного и сосудодвигательного центров.

    ФОС в организме полностью или в значительной степени подвергаются метаболическим превращениям. Окислительные процессы (окислительная десульфурация, деалкилифование. окисление тиофосфатов, окисление боковых групп) осуществляются в микросомальной фракции клеток печени и других тканях, оксидазами смешанной функции. Эти реакции особенно десульфурации — отщепление серы от атома фосфора и кислорода приводят к образованию более токсичных соединений. Так, активность тиофоса, метафоса, тиолового изомера меркаптофоса и карбофоса повышается в 10 ООО раз.

    Определенную роль в метаболизме ФОС играют процессы восстановления, которые протекают при участии редуктаз в присутствии кофермента НАДФ. В результате могут образовываться более токсичные соединения, например ДДВФ (дихлордивинилфдсфон) при дегидрохлорировании хлорофоса, токсичность которого в несколько раз выше, чем хлорофоса. Таким образом, различные превращения ФОС в организме протекают по типу «летального синтеза».

    Ферментный гидролиз является главным способом обезвреживания ФОС, при котором осуществляется переход липидорастворимых веществ в водорастворимые, удаляемые почками. В гидролизе участвуют фосфатазы. карбоксилэстеразы. карбоксиламидазы, объединяемые обшим термином «гидролазы». Ферменты содержатся в различных тканях, преимущественно в печени.

     

    Other Posts

    Комментарии

    No Комментарии

    Leave a reply

    Тизерная сеть GlobalTeaser