ActionTeaser.ru - тизерная реклама

*Механизм развития атеросклеротических поражений сосудов

Атеросклеротическое  поражение  артерий  начинается  с накопления  малых  липопротеиновых  частиц ,богатых  холестерином ,в интиме  артерий  Аккумуляция липопротеиновых частиц  обусловлена ,с одной стороны ,повышенной  проницаемостью  эндотелия , с другой стороны ,связыванием  липопротеиновых  частиц  с  компонентами  экстрацеллюлярного  матрикса , прежде всего  с молекулами  одного из протеогликанов -гепарансульфата

Проникновению  липопротеинов  в  интиму  артерий  способствуют  повреждение  эндотелия  или его дисфункция  ,проявляющаяся  повышением  проницаемости  и адгезивности  ,увеличением  секреции  прокоагулянтов  и сосудосуживающих  веществ  Факторами  ,вызывающими  дисфункцию  эндотелия  артерий  ,могут быть артериальная  гипертензия ;изменения  гемодинамики  (гидравлический  удар  потока крови  по эндотелиальному  слою  в местах  бифуркации  ,изгибов ,сужений  ветвлений  артерий );значительное  увеличение  содержания  в крови  липопротеинов ,богатых  холестерином ; курение  ,гипоксия  и гипоксемия  различного  генеза ; высокий  уровень  в крови  гомоцистеина , обладающего  высокой  эндотелиотоксичностью  ;вирусная  инфекция и другие  Эти факторы  приводят  к разрыхлению и истончению  защитного  гликокаликса  на поверхности  эндотелиальных  клеток , расширению  межэндотелиальных  щелей  ,отеку  субэндотелиального  слоя  интимы , разъединению  его клеток  и волокнистых структур

В норме  межэндотелиальные  промежутки  очень узки  и непроницаемы  для  липопротеинов  Однако  под влиянием  поступления  в кровь  вазоактивных  веществ -катехоламинов , ангиотензина 2 ,серотонина , эндотелина  и других ,а также под воздействием  выраженной  гиперхолестеринемии  межэндотелиальные  промежутки  раскрываются  , и частицы  ЛПНП  проникают  в интиму  артерий

Липопротеиновые  частицы  ,проникшие  в экстрацеллюлярное  пространство  интимы  и связанные  с протеогликанами  , подвергаются  модификации  К модифицированным  липопротеинам  относятся  гликозилированные  ЛП ,перекисно-модифицированные  ЛПНП  , аутоиммунные  комплексы  ЛП-антитело  ,продукты   ограниченного  протеолиза ЛП ,десиалированные  ЛПНП ,комплексы  ЛПНП  с гликозаминогликанами , агрегированные  ЛП Модификация  липопротеинов  происходит  не только  в интиме  артерий  ,но и в крови  Наибольшее значение  в развитии  атеросклероза  имеют  такие  разновидности  химической  модификации  ЛПНП  ,как   гликозилирование  и пероксидация

Окисленные ЛПНП  стимулируют  продукцию  эндотелиоцитами  гемоаттрактантных белков  для лейкоцитов Взаимодействию  лейкоцитов  с эндотелиальными клетками  и последующему  их проникновению в субэндогелиальное  пространство  предшествует  адгезия этих клеток  к поверхности  эндотелия  Адгезия  происходит  при участии  специальных  адгезивных молекул  и некоторых  цитокинов  В  развитии  атеросклероза  принимают  участие  две группы  молекул  адгезии -селектины  и молекулы  суперсемейства  иммуноглобулинов   Селектины -Р-селектин ,Е-селектин и L-селектин -представляют собой семейство Са-зависимых  трансмембранных пектинов  первого типа , экспрессированных  на эндотелиоцитах  и лейкоцитах

Р-селектин  постоянно  синтезируется  эндотелиоцитами  и содержится  также  в гранулах  тромбоцитов  К Р-селектину  на поверхности  лейкоцитов -моноцитов ,лимфоцитов , гранулоцитов  имеются  соответствующие  лиганды-гликопротеины  Именно  Р-селектины принимают  наибольшее  участие  в адгезии  лейкоцитов

Е-селектин  в обычных  условиях  не экспрессируется ,но при действии  ИЛ-1 ,ФНОальфа  и интерферона-бета  начинается  его синтез ,и он  появляется  на поверхности  эндотелиоцитов  Лигандами  для Е-селектина  являются  сиализированные  олигосахариды -сиалил  Льюис Х ,которые  расположены  преимущественно  на гранулоцитах и  в меньшем  количестве  на моноцитах  и Т-лимфоцитах -клетках  памяти   Е-селектины ,таким образом ,способствуют  адгезии и скоплению  преимущественно  полиморфноядерных  лейкоцитов и, главным образом , на стадии  раннего  развития  атеромы  Наибольшее  значение  Е-селектин  имеет  в развитии  воспалительного  поражения  сосудов

L-селектин  экспрессирован  практически  на всех  лейкоцитах  ,но не  экспрессирован  на эндотелиоцитах  На поверхности  эндотелиоцитов  имеются  лиганды к L-селектину

Большую роль  в адгезии  лейкоцитов  к эндотелию  играют  адгезивные молекулы VCAM-1 и ICAM-1, относящиеся  к суперсемейству  иммуноглобулинов

VCAM-1(адгезивные молекулы сосудистой стенки) продуцируются  только  эндотелиальными  клетками  Эти адгезивные молекулы  взаимодействуют  со специфическими   лигандами  с интегринами VLA-4 расположенными  на поверхности моноцитов  и Т-лимфоцитов  Молекулы  адгезии  VCAM-1 принимают  участие  в развитии  ранних стадий атерсклеротического  поражения  Лизофосфатидилхолин  ,входящий  в состав  окислительно модифицированных  ЛПНП ,может  увеличивать  экспрессию VCAM-1 Ламинарный ток  крови в нормальных  сосудах   подавляет  экспрессию VCAM-1 ,что обусловлено  влиянием  азота  оксида , продуцируемого  эндотелием неповрежденных  сосудов  Нарушение  ламинарного  кровотока  в артериях сопровождается  снижением  синтеза  ферментов  супероксиддисмутазы  и NO-синтазы Как известно ,супероксиддисмутаза  ингибирует  активность  перекисного  окисления  липидов ,а под влиянием  NO-синтазы  образуется  вазодилатирующий  фактор  -азота оксид

ICAM-1(молекулы  межклеточной  адгезии) вырабатываются  не только  эндотелиальными  клетками ,но и активированными  гладкомышечными  клетками  и макрофагами  Эти адгезивные  молекулы  взаимодействуют  с лигандами  CD и интегринами (Мас-1) ,расположенными на всех  типах  лейкоцитов  Цитокины  ИЛ-1  и ФНО  увеличивают  экспрессию ICAM-1 и  VCAM-1

Адгезия  лейкоцитов  к эндотелиоцитам  является  стадийным  процессом  и включает  привлечение  лейкоцитов  к эндотелию  из крови  и образование  слоя лейкоцитов  ,перекатывание  их по  поверхности  эндотелия ,плотное  прилипание лейкоцитов  к эндотелию  и затем  их миграцию  в субэндотелиальное  пространство интимы

Важнейшими  лейкоцитарными  клетками  ,проникающими  через  межэндотелиальные  промежутки ,являются  моноциты  Миграция  лейкоцитов  в субэндотелиальное   пространство  происходит  под влиянием  хемоаттрактантных  цитокинов или  хемокинов ,а также под влиянием  модифицированных  липопротеиновых частиц  низкой  плотности

Поступившие  и скопившиеся  в субэндотелиальном  пространстве  интимы  моноциты  превращаются  в макрофаги ,которые  поглощают  модифицированные ЛПНП  с помощью  скэвенджер-рецепторов  и превращаются  в пенистые  клетки Дифференциация  моноцитов ,пролиферация  макрофагов  и экспрессия  на их поверхности  скэвенджер-рецепторов  индуцируются  моноцитарным  колониестимулирующим  фактором

Макрофаги  могут связывать  и подвергать  распаду  как неизмененные  (нативные ) , так и модифицированные  ЛПНП  Нативные ЛПНП  захватываются  макрофагами  с помощью апо-В, Е-рецепторов  ,однако  при этом  не происходит  накопления  эфиров  холестерина  в макрофагах  Это объясняется  функционированием  механизма  своеобразной   обратной  регуляции  При накоплении  в макрофаге  избытка  холестерина  угнетается  синтез  апо В, е-рецепторов  ,что ведет  к уменьшению  связывания  и захвата  новых частиц  нативных  ЛПНП

Совсем  иначе  ведут себя  скэвенджер- рецепторы  макрофагов ,связывающие модифицированные  ЛПНП  Накопление  холестерина  за счет  модифицированных  ЛПНП  приводит  к перегрузке  макрофагов  холестерином  и превращению их в пенистые  клетки  Таким образом  ,именно  модифицированные  ЛПНП  являются  атерогенными

Пенистые  клетки , то есть  макрофаги  ,перегруженные  липидами ,в большинстве  своем  остаются  в интиме  артерий  и погибают , подвергаясь  апоптозу -запрограммированной  клеточной  смерти  При этом  происходит  выделение  накопленных  в пенистых  клетках  эфиров  холестерина ,неэстерифицированного  холестерина  и кристаллов  моногидрата  холестерина  Эти процессы  приводят  к очаговым  скоплениям холестерина  в интиме  артерий  и создают  предпосылки  для развития  липидных  пятен  ,затем  липидных  полосок  и в последующем  атеросклеротических  бляшек  Пенистые  клетки  являются  также источником  ряда  цитокинов  и эффекторных  молекул ,таких как  супероксидный анион  кислорода  и металлопретеиназы  матрикса  ,имеющих  значение  в развитии  и прогрессировании  атеросклеротических  поражений

Дальнейшее  развитие  атеросклеротического  поражения  характеризуется  миграцией в интиму  гладкомышечных  клеток  и их пролиферацией

В норме  гладкомышечные  клетки  располагаются  в tunica media (средней  оболочке  артерий ) и выполняют  сократительную  функцию  Гладкомышечные  клетки  мигрируют  в интиму  под влиянием  хемоаттрактантов  ,которые  продуцируются  макрофагами ,эндотелиоцитами ,фибробластами  интимы  артерий  в ответ  на появление  в ней  модифицированных  ЛПНП  Наибольшее значение  для миграции  гладкомышечных клеток  в интиму  артерий  имеет тромбоцитарный  фактор  роста ,который секретируется  не только  тромбоцитами (они также  могут  проникать  в интиму из крови ),но и  эндотелиоцитами ,гладкомышечными  клетками ,макрофагами  PDGF является  не только  хемоаттрактантом ,но и митогеном  для  гладкомышечных  клеток  Далее  мигрировавшие  в интиму  гладкомышечные  клетки  интенсивно  пролиферируют  под влиянием  фактора роста  фибробластов  и ,возможно ,ФНО-альфа и ИЛ-1 Фактор роста  фибробластов продуцируется макрофагами ,гладкомышечными клетками ,эндотелиоцитами  FGF стимулирует  пролиферацию  не только  гладкомышечных  клеток , но также  прифибробластов  и эндотелиоцитов

Сами  гладкомышечные клетки  секретируют ряд  биологически  активных веществ-цитокинов  и факторов  роста :ИЛ-1(стимулирует  пролиферацию  Т-лимфоцитов  и гладкомышечных  клеток );ИЛ-6(стимулирует  пролиферацию  Т-и В-лимфоцитов  и превращение  последних  в плазматические  клетки) ;моноцитарный  хемоаттрактантный  протеин-1 ;моноцитарный  колониестимулирующий  фактор;фактор роста  ,идентичный  фактору  роста тромбоцитарному  ;трансформирующий  фактор  роста -бета ;фактор  роста  фибробластов

Мигрировавшие  в интиму и пролиферирующие  гладкомышечные  клетки приобретают  новые  свойства  и участвуют  в формировании  экстрацеллюлярного  соединительного  матрикса  будущей  атеросклеротической  бляшки в очаге  поражения  артериальной стенки  Экстрацеллюлярный  матрикс (ЭМ) включает  в себя межуточный  коллаген  1  и 3  типов  ,протеогликаны (версикан ,бигликан ,аггрекан, декорин) ,эластин  Все эти компоненты  ЭМ продуцируются  гладкомышечными клетками под влиянием  тромбоцитарного  ростового  фактора (PDGF) и трансформирующего  ростового  фактора -бета (TGF-beta)Оба  фактора  продуцируются  тромбоцитами  ,а также  эндотелиальными  и гладкомышечными  клетками .макрофагами  Кроме того,гладкомышечными  клетками ,макрофагами  Кроме того, гладкомышечные клетки  приобретают  способность  к нерегулируемому  захвату  модифицированных  ЛПНП путем прямого  эндоцитоза  ,что приводит  к накоплению  в них эфиров  холестерина Скэвенджер -рецепторов  гладкомышечные клетки  не имеют  Перегруженные липидами  гладкомышечные  клетки  трансформируются  в макрофагоподобные миоинтимоциты ,то есть  фактически  превращаются  в пенистые  клетки  миоцитарного происхождения

В процессе  атерогенеза  в развивающейся  атероме  наряду  с пролиферацией  гладкомышечных клеток  наблюдается  их апоптоз  Последний  стимулируется   провоспалительными  цитокинами  и протекает  с участием  цитотоксических  Т-лимфоцитов (Т-киллеров)  В очаге  атеросклеротического  поражения  наблюдается  скопление  цитотоксических  Т-лимфоцитов  На поверхности  этих лимфоцитов  экспрессируется  Fas-лиганд ,взаимодействующий  с Fas-рецептором  гладкомышечных клеток  Fas-рецептор  содержит  «домен  смерти» ,необходимый для передачи  сигнала , приводящего  к апоптозу  Во время гибели  гладкомышечной клетки ,перегруженной  липидами ,происходит  выделение  липидов  в субэндотелиальное  пространство  интимы

На начальных этапах  атероматозного  повреждения  рост бляшки  наблюдается  преимущественно  кнаружи  от ламинарного  потока  в артериях  ,в то время ,как рост  внутрь  приводил  бы к резкому  ограничению  ламинарного  потока -ламинарному  стенозу  Ламинарный  стеноз  развивается ,когда растущая  бляшка на 40% уменьшает  диаметр  артерии  Рост интимы  кнаружи  от ламинарного потока приводит  к увеличению  калибра артерий  Это так называемое  позитивное ремоделирование ,или компенсаторное  увеличение ,сопровождается  повышением синтеза  ЭМ  для обеспечения  кругового  роста  артерий

Таким образом ,атеросклеротическая бляшка   проходит все этапы  формирования ,начиная  с накопления  липопротеидов  в интиме  артерий  ,образования пенистых клеток ,появления   липидных  пятен  и липидных  полосок ,отложения  ЭХ и свободного ХН  во внеклеточном  пространстве   с образованием  липидного  ядра и заканчивая  появлением  фиброзной покрышки , то есть  формированием  фиброатеромы

Течение  атеросклеротического  поражения  артерий  характеризуется  чередованием  стабильной  и нестабильной  фаз  Дестабилизация  атеросклеротической бляшки  всегда представляет  большую опасность  Основными  патогенетическими  факторами  нестабильного  течения  атеросклеротической  бляшки  являются  ее эрозия ,трещины  ,надрывы  и разрывы ;тромбоз (тромбообразование начинается  в месте  разрыва  или эрозии  бляшки);сосудистый спазм ;высокая активность  металлопротеиназ ,выделяющихся  активированными  макрофагами  и повреждающих  фибринозную  оболочку  бляшки ;воспаление  в атеросклеротической бляшке Истончению  и разрывам  соединительнотканной  оболочки  атеросклеротической  бляшки  способствуют   протеолитические  ферменты  металлопротеиназы (коллагеназа ,желатиназа ,стромелизин ),вырабатываемые  макрофагами  ,тучными  клетками  и разрушающие  экстрацеллюлярный  матрикс ,а также продолжающееся  увеличение размеров  ядра  бляшки  Наличие  воспаления  в атеросклеротической  бляшке  подтверждается  обнаружением  в крови  в значительном  количестве  маркеров  воспалительного процесса :С-реактивного  протеина ,ИЛ-8 С-реактивный белок  является  фактором  прогноза  тяжелых  приступов заболеваний  сосудов  сердца  и головного мозга  Иногда  атеросклеротическая бляшка  становится  источником  эмболии  в различные  артерии  Осложнением атеросклеротической  бляшки  является  также кальцификация (атерокальциноз )При кальцификации  наряду  с кальцием  происходит  отложение  морфогенетических белков  костной  ткани -остеокальцина ,остеопонтина  Наиболее  часто  кальцифицируются   брюшная  аорта ,коронарные  артерии , артерии  таза ,бедренные артерии

Прогрессирующее  развитие  атеросклеротической  бляшки ,особенно присоединение  ее осложнений , приводит  к развитию  критического  стеноза  пораженной  артерий  и соответственно к ишемии  соответствующего органа

Принципы  коррекции  нарушений  обмена  липидов  и липопротеидов

1 Диета : не переходить  в питании границы  нормы  потребления  холестерина в сутки (300 мг);включать  в диету  ПНЖК и продукты  моря ,содержащие амего-3-ненасыщенные  жирные кислоты (эйкозапентаеновую  кислоту  с 20:5амега-3  и докозагексановую  кислоту с 22:6 амега-3)

2 Умеренная  физическая  нагрузка  ,способствующая  увеличению ЛПВП в крови

3 Медикаментозное лечение  гиперлипопротеинемии

Медикаментозное лечение  назначают  в дополнение  к диете ,когда она  не  приводит  к улучшению  липидного  обмена  Антисклеротические  препараты  имеют  различный  механизм  действия  и для их  рационального  применения  необходимо учитывать  особенности  их влияния  на липидный  обмен  Выделяют  следующие основные группы  антисклеротических  препаратов:

1 Ингибиторы  всасывания  пищевого  холестерина (холестирамин  и аналоги)

2 Ингибиторы  синтеза  холестерина (клофибрат ,цетамифен )

3 Препараты  «ловушки»свободных  радикалов  и окислительно-модифицированных  ЛПНП (пробукол ,люрсел)

4 Стимуляторы  синтеза  желчных кислот

5 Ингибиторы  и корректоры  гипертриглицеридемий

6 Стимуляторы  обратного  транспорта  холестерина  и синтеза  ЛПВП (липостабил)

7 Ангиотропные  средства  , блокирующие  рост  или  стимулирующие  их  частичную  регрессию

8 Средства  ,ускоряющие  метаболизм  и выведение  липидов  из организма :

а)препараты ,содержащие амега-3-ненасыщенные  жирные кислоты (EPA, max  EPA, Elamol ,Eflamol-marine);

б)гепариноиды ,активирующие  образование  липопротеидлипазы ;

9 Некоторые витамины (никотиновая  кислота ,пиридоксин ,витамин А);

10 Липотропные средства (метионин ,холина  хлорид)

 

 

Other Posts

Комментарии

No Комментарии

Leave a reply

Тизерная сеть GlobalTeaser